Saúde
Análogo do LSD mostra potencial para tratar esquizofrenia
Pesquisadores da Universidade da Califórnia, em Davis, desenvolveram uma nova droga promotora de neuroplasticidade, intimamente relacionada ao LSD, que aproveita o poder terapêutico do psicodélico com potencial alucinógeno reduzido.
Por
UC Davis - 14/04/2025
Um neurônio cortical tratado com JRT, uma molécula sintética semelhante à droga psicodélica LSD. Drogas como a JRT podem possibilitar novos tratamentos para condições como a esquizofrenia, sem as alucinações e outros efeitos colaterais dos psicodélicos. Crédito: Lee E. Dunlap, Instituto de Psicodélicos e Neuroterapêuticos da UC Davis.
Pesquisadores da Universidade da Califórnia, em Davis, desenvolveram uma nova droga promotora de neuroplasticidade, intimamente relacionada ao LSD, que aproveita o poder terapêutico do psicodélico com potencial alucinógeno reduzido.
A pesquisa, publicada na revista Proceedings of the National Academy of Sciences , destaca o potencial do novo medicamento como opção de tratamento para condições como esquizofrenia, para as quais psicodélicos não são prescritos por razões de segurança. O composto também pode ser útil para o tratamento de outras doenças neuropsiquiátricas e neurodegenerativas caracterizadas por perda sináptica e atrofia cerebral.
Para desenvolver a droga, batizada de JRT, os pesquisadores inverteram a posição de apenas dois átomos na estrutura molecular do LSD. A inversão química reduziu o potencial alucinógeno da JRT, mantendo suas propriedades neuroterapêuticas, incluindo sua capacidade de estimular o crescimento neuronal e reparar conexões neuronais danificadas, frequentemente observadas no cérebro de pessoas com doenças neuropsiquiátricas e neurodegenerativas.
"Basicamente, o que fizemos aqui foi uma rotação de pneus", disse o autor correspondente David E. Olson, diretor do Instituto de Psicodélicos e Neuroterapêuticos e professor de química, bioquímica e medicina molecular na UC Davis. "Ao transpor apenas dois átomos no LSD, melhoramos significativamente o perfil de seletividade do JRT e reduzimos seu potencial alucinógeno."
A JRT exibiu efeitos neuroplastic poderosos e melhorou medidas em camundongos relevantes para os sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia, sem exacerbar comportamentos e expressão genética associados à psicose.
"Ninguém quer realmente dar uma molécula alucinógena como o LSD a um paciente com esquizofrenia", disse Olson, que também é cofundador e diretor de inovação da Delix Therapeutics, uma empresa que visa levar neuroplastógenos ao mercado.
O desenvolvimento da TRJ enfatiza que podemos usar psicodélicos como o LSD como ponto de partida para desenvolver medicamentos melhores. Podemos criar medicamentos que possam ser usados ??em populações de pacientes onde o uso de psicodélicos é proibido.
Um neurônio cortical tratado com JRT, uma molécula sintética semelhante à droga psicodélica LSD. Drogas como a JRT podem possibilitar novos tratamentos para condições como a esquizofrenia, sem as alucinações e outros efeitos colaterais dos psicodélicos. Crédito: Lee Dunlap, Instituto de Psicodélicos e Neuroterapêuticos da UC Davis
Testando o potencial do JRT
Olson disse que sua equipe levou quase cinco anos para concluir o processo de síntese de 12 etapas para produzir o JRT. A molécula recebeu o nome em homenagem a Jeremy R. Tuck, ex-aluno de pós-graduação do laboratório de Olson, que foi o primeiro a sintetizá-la e é coautor do estudo, juntamente com Lee E. Dunlap, outro ex-aluno de pós-graduação do laboratório de Olson.
Após a síntese bem-sucedida do JRT, os pesquisadores conduziram uma série de ensaios celulares e em camundongos que demonstraram os efeitos neuroplasticidade do medicamento e o perfil de segurança aprimorado em relação ao LSD.
As principais descobertas incluíram:
- JRT e LSD têm exatamente o mesmo peso molecular e formato geral, mas propriedades farmacológicas distintas.
- A JRT é muito potente e altamente seletiva para se ligar aos receptores de serotonina, especificamente os receptores 5-HT2A, cuja ativação é fundamental para promover o crescimento dos neurônios corticais.
- A JRT promoveu a neuroplasticidade, ou crescimento entre conexões celulares no cérebro, levando a um aumento de 46% na densidade de espinhas dendríticas e um aumento de 18% na densidade de sinapses no córtex pré-frontal.
- A JRT não produziu comportamentos alucinógenos que são tipicamente observados quando camundongos recebem doses de LSD.
- A TRJ não promoveu a expressão gênica associada à esquizofrenia. Essa expressão gênica é tipicamente amplificada com o uso de LSD.
- O JRT produziu efeitos antidepressivos robustos, sendo cerca de 100 vezes mais potente que a cetamina, o antidepressivo de ação rápida de última geração.
- A JRT promoveu a flexibilidade cognitiva, abordando com sucesso os déficits na aprendizagem reversa associados à esquizofrenia.
"A JRT tem um potencial terapêutico extremamente alto. No momento, estamos testando-a em outros modelos de doenças, aprimorando sua síntese e criando novos análogos da JRT que podem ser ainda melhores", disse Olson.
Um tratamento mais eficaz para a esquizofrenia
Olson enfatizou o potencial da TRJ para tratar os sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia, visto que a maioria dos tratamentos atuais produz efeitos limitados sobre a anedonia — a incapacidade de sentir prazer — e a função cognitiva. A clozapina é a única exceção, mas tem efeitos colaterais e não é o medicamento de primeira linha para pessoas gravemente afetadas pela esquizofrenia .
Olson e sua equipe estão atualmente testando o potencial do JRT contra outras doenças neurodegenerativas e neuropsiquiátricas.
Mais informações: Programa de Pós-Graduação em Química e Biologia Química, Universidade da Califórnia, Universidade da Califórnia et al., Design molecular de um análogo terapêutico de LSD com potencial alucinógeno reduzido, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2416106122 . doi.org/10.1073/pnas.2416106122
Informações do periódico: Proceedings of the National Academy of Sciences
